自闭症/孤独症相关最新研究进展 (2024年5月）

【1】Mol Psychiatr | 南方科技大学侯圣陶团队揭示节律光有效治疗自闭症动物模型新机制

2024-05-17报道，南方科技大学生命科学学院教授侯圣陶课题组在Molecular Psychiatry 在线发表了题为 "Adenosine mediates the amelioration of social novelty deficits during rhythmic light treatment of 16p11.2 deletion female mice" 的研究论文，该研究首次报道利用40 Hz节律性光刺激治疗手段有效改善自闭症小鼠模型的社交障碍，并揭示了腺苷作为一种新型神经化学介质，通过减少神经细胞兴奋性传递来缓解自闭症社交趋新缺陷。

在这项研究中，团队发现16p11.2缺失的雌性小鼠表现出明显的社交趋新缺陷，经过长期40 Hz光视觉刺激治疗后得到改善。40 Hz光刺激有效降低了16p11.2缺失雌性小鼠前额叶皮质（PFC）的局部场电位（LFP）增强。值得注意的是，40 Hz光刺激逆转了前额叶皮质（PFC）的锥体神经元的过度兴奋神经传递和突触数量，这为改善社交趋新缺陷提供了神经生物学基础。

这项研究确定了腺苷作为一种新型神经化学介质，通过减少40 Hz光刺激治疗期间的兴奋性神经传递来缓解社交趋新缺陷。40 Hz光刺激技术有望进一步发展为一种非侵入性的自闭症的治疗方法。

【2】Cell：新研究发现自闭症和多动症等儿童神经发育障碍与幼年时肠道菌群紊乱有关

2024-04-24报道，在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学、瑞典林雪平大学等全球多个研究机构的科研团队揭示了婴幼儿时期肠道菌群失调与日后自闭症、多动症(ADHD)等神经发育障碍疾病的关联。相关研究结果发表在2024年4月11日的Cell期刊上，论文标题为“Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders”。

 这项开创性的前瞻性研究着重考察了新生儿肠道菌群构成及其与其他多种影响儿童神经系统发育的因素间的关系。这些研究人员发现了许多似乎与未来神经系统发育障碍（如自闭症谱系障碍、多动症、交流障碍和智力障碍）有关的生物标志物。

论文通讯作者、佛罗里达大学微生物学与细胞科学系教授Eric W Triplett说，“这项研究的难能可贵之处在于，这些生物标志物在孩子出生时就能在脐带血中发现，或者在孩子一岁时的粪便中发现，这比诊断结果早了十多年。”

虽然这项研究尚处于起步阶段，还需更多后续研究予以深化，但其揭示了诸多未来神经发育障碍的生物标志物在婴幼儿时期即可显现，这无疑为今后制定筛查方案和实施长期预防策略提供了宝贵的理论依据和实践可能。

原文；doi:10.1016/j.cell.2024.02.035.

【3】JAMA：孕妇用扑热息痛，不会增加宝宝自闭症等神经发育障碍风险！250万儿童研究结果显示，对乙酰氨基酚的“风险”或受遗传因素误导

2024-04-19报道，瑞典卡罗林斯卡医学院和美国德雷塞尔大学的研究人员开展了一项全国性队列研究和兄弟姐妹对照分析，涵盖瑞典的近250万儿童。     结果显示，未考虑兄弟姐妹对照时，妊娠期间使用对乙酰氨基酚与自闭症、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和智力障碍风险分别增加5%、7%和5%有关，而匹配的兄弟姐妹对照分析显示，妊娠期间使用对乙酰氨基酚与自闭症、ADHD和智力障碍风险增加均无关，也没有观察到风险随剂量增加而增加的剂量反应关系。研究结果发表在了《美国医学会杂志》上。

研究人员指出，这项研究结果对于使用对乙酰氨基酚作为止痛或退热选择的孕妇来说可能是个好消息，因为很少有安全的替代缓解方案。对于他们猜测的遗传混杂因素，毫无以为是未来机制研究中至关重要的一部分。

原文；JAMA, 2024, 331(14): 1205-1214.

【4】温州医科大学提出CNTNAP2在自闭症中的作用机制

2024-03-27报道，近日，来自温州医科大学的研究者们在Signal Transduct Target Ther.杂志上发表了题为“Contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) mutations impair the essential α-secretase cleavages, leading to autism-like phenotypes”的文章，该研究表明，致病突变对裂解的抑制是ASD发病机制的基础，其c端片段的上调可能具有治疗ASD的潜力。

本研究表明，α-分泌酶产生的C79是CNTNAP2信号通路的关键分子，其破坏可能与ASD发病有关。此外，研究发现恢复C79的表达可以改善CNTNAP2- i1254t突变小鼠和CNTNAP2- / -敲除小鼠的自闭症样表型。因此，将CNTNAP2-C79或CNTNAP2-CICD补充到生理水平可能是治疗ASD的潜在途径。

原文；doi.org/10.1038/s41392-024-01768-6

【5】npj Biofilms Microbiomes：机体微生物组的改变或与自闭症谱系障碍发生直接相关

2024-02-21报道，近日，一篇发表在国际杂志npj Biofilms and Microbiomes上题为“Bacteroides is increased in an autism cohort and induces autism-relevant behavioral changes in mice in a sex-dependent manner”的研究报告中，来自巴伊兰大学等机构的科学家们通过研究识别出了人类自闭症谱系障碍与肠道微生物组成之间的潜在关联。

本文研究的意义超出了实验室研究，为科学家们进一步探索机体早期发育阶段微生物干预所产生的长期影响，以及对大脑发育的影响提供了潜在的研究线索和路径。综上，本文研究结果表明，过量的拟杆菌（尤其是在生命早期）或会对自闭症谱系障碍患者产生一定的功能性影响。

原文；doi：10.1038/s41522-023-00469-2

【6】Mol Psych：母源性和脐带血中的特殊分子标记或与机体自闭症谱系障碍风险有关

2023-04-20报道，近日，一篇发表在国家杂志Molecular Psychiatry上题为“Metabolomic analysis of maternal mid-gestation plasma and cord blood in autism spectrum disorders”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，母源性血液和脐带血中特殊分子化合物水平的扰乱或许与后代后期被诊断为自闭症谱系障碍有关，而识别出这些化合物或许就能揭示诱发机体自闭症谱系障碍的特殊生物学过程，并有望帮助开发早期诊断和治疗的新型策略。

本文研究结果阐明了自闭症谱系障碍的性别特异性差异，对于发现能帮助进行该病早期诊断和干预措施的生物标志物具有非常重要的意义。

原文；doi：10.1038/s41380-023-02051-w

【7】JAMA子刊：长达21年的研究发现，高血糖/血脂与抑郁症、焦虑症和应激相关疾病风险升高有关

2024-04-14报道，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究团队开展了一项纵向研究，通过对超21万人平均21.0年的随访，研究人员发现，高水平的葡萄糖和甘油三酯分别与以上三种精神疾病风险增加30%和15%有关，高水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与风险降低12%有关。     研究发表在JAMA Network Open杂志上。

在这项大型的、基于人群的纵向队列研究中，研究人员发现葡萄糖和甘油三酯水平升高以及HDL-C水平降低与常见精神疾病（抑郁、焦虑或应激相关疾病）的风险增加有关。这一结果在单独的3种疾病中是一致的，且不具有性别差异。     此前已经有一些研究对生物标志物与精神疾病之间的关联进行探索，但据研究人员所知，还没有纵向研究调查过载脂蛋白与焦虑和应激相关疾病的关联。在这项研究中，在分析时间内没有发现载脂蛋白的关联，而在时间趋势分析中，精神疾病，尤其是抑郁症患者在诊断前10年内表现出ApoA-I和ApoB水平升高。这些疾病的症状前阶段可能解释了观察到的时间趋势。     研究人员建议，可以对代谢失调患者进行更加密切的随访，以预防和早期诊断精神疾病，未来，还需要更多的研究以证实对心脏代谢疾病的严格或早期干预是否可以抵消风险的增加。

【8】PNAS：抗HIV药物或能预防细菌性败血症并发症的发生

2024-02-05报道，近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Reverse transcriptase inhibitors prevent liver abscess formation during Escherichia coli bloodstream infection”的研究报告中，来自美国布莱根妇女医院等机构的科学家们通过利用临床前模型识别出了一种或能驱动肝脏脓肿形成的关键机制，即一种称之为逆转录（reverse transcription）的过程，在这一过程中DNA则是通过RNA来合成的。

本文研究结果表明，内源性逆转录酶或能驱动细菌性血流感染期间的炎症反应，从而进一步促进脓肿形成，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs，nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors）在预防脓肿形成上的高效结果表明，后期研究人员还需要进一步分析逆转录对机体炎症反应的影响，尤其是在炎症驱动负面临床结果的传染病中，比如败血症等。

原文；DOI:10.1073/pnas.2319162121

【9】Sci Signal：通过修饰大脑特殊分子松弛素-3或能潜在降低治疗人类焦虑症和抑郁症所产生的副作用

2024-02-26报道，近日，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“Mechanisms of biased agonism by Gα i/o -biased stapled peptide agonists of the relaxin-3 receptor”的研究报告中，来自新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究发现了一种治疗抑郁症等人类疾病且副作用较小的潜在手段，文章中，研究人员对人类大脑和神经系统中主要存在的松弛素-3（relaxin-3，一种神经肽类）分子进行修饰，其调解着机体一系列生理学功能，包括压力反应、食欲、情绪和痛觉等，当松弛素-3从大脑中释放后，其就能与靶向受体RXFP3结合，从而在细胞中诱发多种信号反应，并影响机体的生理学过程。

文章第一作者Tharindunee Jayakody说道，就制造临床有用药物的旅途而言，目前我们尚处于早期研究阶段；然而，本文研究所得到的非常有希望的研究发现或许帮助我们先前迈出了重大一步，有望帮助设计出特殊的“装订肽”来选择性地发挥治疗焦虑症、抑郁症、饮食障碍和成瘾症等人类疾病。目前研究人员正在研究理解诸如RXFP3等蛋白的分子特征，根据本文研究所得出的研究结论，研究人员计划利用不同的“装订肽”来理解被松弛素-3和RXFP3之间相互作用所激活的信号功能是如何影响机体的生理学功能和行为的。     综上，本文研究结果强调了松弛素-3的A链和B链中N末端残基在诱导RXFP3的构象改变过程中的作用，这或许能帮助设计能改善治疗疗效的选择性偏倚配体。

原文；DOI:10.1126/scisignal.abl5880

【10】Signal Transduct Target Ther | 宋伟宏/李家大/张韵发现α-分泌酶剪切CNTNAP2障碍导致孤独症

2024-03-08报道，温州医科大学、首都医科大学及中南大学等多单位合作，宋伟宏、李家大及张韵共同通讯（张晴、邢蒙恩及鲍正凯为文章的共同第一作者）在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）杂志在线发表题为“Contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) mutations impair the essential α-secretase cleavages, leading to autism-like phenotypes”的研究论文，该研究发现致病性突变对裂解的抑制是ASD发病机制的基础，而其C末端片段的上调或成为潜在的治疗靶点。

该研究证实了ASD相关的致病性CNTNAP2突变抑制了α-裂解，导致体内自闭症样表型，而α-裂解产物C79的外源表达改善了Cntnap2-I1254T敲入和Cntnap2−/−中的自闭症样表型。此外，将CNTNAP2-C79或CNTNAP2-CICD补充到生理水平可能是治疗ASD的潜在途径。