青少年自闭谱系障碍口服药物的1b/2a临床试验结果

#自闭症谱系障碍#（Autism spectrum disorder，ASD）是一类神经发育障碍性疾病的统称，其经典特征为不同程度的社交或沟通障碍、狭隘兴趣、重复刻板行为以及感知觉异常等，常起源于儿童早期。目前预估在美国ASD的发病率约为1/54，在我国6~12岁学龄儿童的发病率约为0.7%。

美国精神病协会在2013年公布了ASD的最新诊断标准，但是这一标准基本上局限于行为观察，缺少客观的诸如影像学或者分子学诊断标准，因此ASD在确诊方面就困难重重。更令人担忧的是，ASD症状不一，小到患者仅仅需要帮助，大到患者表现出焦虑、烦躁，甚至具有攻击性等，在临床上并没有统一适用的药物。从致病原因来讲，环境因素和遗传因素在都发挥了作用。在遗传方面，至少有100个基因与之有关，但这些基因均只发挥很小的作用；环境方面包括饮食、感染等等。

近年来有多项研究发现ASD患者肠道微生物以及代谢物发生改变。2013年，加州理工学院的Sarkis K. Mazmanian等在Cell上发表了文章Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders，在小鼠中鉴定出了与ASD相关的几种肠道微生物代谢物，其中包括4-ethylphenyl sulfate（4EPS）、p-cresol sulfate (pCS)、p-cresol glucuronide (pCG)、3-indoxyl sulfate (3IS) 、马尿酸等等；给正常小鼠注射4EPS可诱导其焦虑表型。那么反过来，如果减少或者拮抗ASD小鼠中的4EPS可否缓解其相关症状并且这一方法是否具有一定的临床应用前景呢？

2022年2月14日，Axial Therapeutics公司的A. Stewart Campbell和加州理工学院的Sarkis K. Mazmanian合作在Nature Medicine上发表了文章Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial，报道了青少年自闭谱系障碍口服小分子螯合剂AB-2004的1b/2a临床结果。

AB-2004也叫做AST-120，是一种表面呈球形的碳吸附剂，可吸附简单酚类等毒素。口服AB-2004可进肠道吸附相关物质后直接排除，不会被机体吸收。作者利用小鼠实验证明了AB-2004可以吸附小鼠肠道内的4EPS，并且可以减轻4EPS诱导的焦虑表型。

随后作者在新西兰和澳大利亚展开了开放标签的1b/2a临床试验，共招募了30名青少年ASD患者（29名男性，1名女性）。根据体重，受试者口服AB-2004剂量为：1-2周 ≤2.25g每天，3-4周 ≤4.5g每天，4-8周 ≤6g每天，之后随访4周，27名受试者达到了治疗终点，24名受试者完成了最后随访。

在整个试验期间，AB-2004表现出可靠的安全性和耐受性，无严重副反应，轻度和中度副反应为腹痛和恶心。受试者尿液和血液中与ASD相关的肠道菌群代谢物如4EPS，pCG，pCS，3IS，HPHPA和HPAA水平均有显著下降。

研究人员利用fMRI对10名受试者与情感和认知相关的脑区如杏仁核、前扣带皮层等进行了扫描，发现杏仁核与前扣带皮层的前喙部偶联减少，而这两区域的高连通性与焦虑有关。通过文兰适应行为量表（Vineland Adaptive Behavior Scales，VABS）评估受试者行为，也发现AB-2004可以改善受试者的核心ASD行为，并且可以减轻受试者焦虑和易怒。

总之，这一研究报道了青少年自闭谱系障碍口服药物AB-2004的安全性和有效性，披露了临床1b/2a开放标签试验结果。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01683-9